| Title: |
Eine einzige stabilisierende Punktmutation ermöglicht hochaufgelöste Co‐Kristallstrukturen des Adenosin‐A2A‐Rezeptors mit Preladenant‐Konjugaten. |
| Authors: |
Claff, Tobias; Klapschinski, Tim A.; Tiruttani Subhramanyam, Udaya K.; Vaaßen, Victoria J.; Schlegel, Jonathan G.; Vielmuth, Christin; Voß, Jan H.; Labahn, Jörg; Müller, Christa E. |
| Source: |
Angewandte Chemie; 5/23/2022, Vol. 134 Issue 22, p1-11, 11p |
| Subject Terms: |
Nuns |
| Abstract (German): |
Der G‐Protein‐gekoppelte Adenosin‐A2A‐Rezeptor (A2AAR) stellt eine wichtige neue (potentielle) Arzneistoff‐Zielstruktur für die Immunonkologie und für neurodegenerative Erkrankungen dar. Preladenant und dessen Derivate gehören zu den wirksamsten A2AAR‐Antagonisten mit außerordentlich hoher Selektivität. Kristallstrukturen des humanen A2AARs wurden bereits gelöst, meist unter Verwendung des A2A‐StaR2‐Proteins, welches 9 Punktmutationen aufweist; eine Co‐Kristallisation mit Preladenant‐Derivaten gelang allerdings bisher nicht. Wir haben nun ein neues A2AAR‐Konstrukt mit nur einer Punktmutation (S913.39K) entwickelt, die den Rezeptor besonders stark stabilisiert. Dieses ermöglichte die Co‐Kristallisation von zwei neuen Preladenant‐Derivativen, dem Polyethylenglykol‐konjugierten (PEGylierten) PSB‐2113 und dem Fluorophor‐markierten PSB‐2115. Die erhaltenen Kristallstrukturen (mit 2.25 Å und 2.6 Å Auflösung) liefern Erklärungen für die hohe Potenz und Selektivität von Preladenant‐Derivaten. Es handelt sich um die ersten Kristallstrukturen von G‐Protein‐gekoppelten Rezeptoren (GPCR) im Komplex mit PEG‐ bzw. Fluorophor‐konjugierten Liganden. Die verfolgte Strategie ist vermutlich auf weitere Klasse‐A‐GPCR übertragbar. [ABSTRACT FROM AUTHOR] |
| : |
Copyright of Angewandte Chemie is the property of Wiley-Blackwell and its content may not be copied or emailed to multiple sites without the copyright holder's express written permission. Additionally, content may not be used with any artificial intelligence tools or machine learning technologies. However, users may print, download, or email articles for individual use. This abstract may be abridged. No warranty is given about the accuracy of the copy. Users should refer to the original published version of the material for the full abstract. (Copyright applies to all Abstracts.) |
| Database: |
Complementary Index |