| Title: |
Eine einzige stabilisierende Punktmutation ermöglicht hochaufgelöste Co‐Kristallstrukturen des Adenosin‐A 2A ‐Rezeptors mit Preladenant‐Konjugaten |
| Authors: |
Claff, Tobias; Klapschinski, Tim A.; Tiruttani Subhramanyam, Udaya K.; Vaaßen, Victoria J.; Schlegel, Jonathan G.; Vielmuth, Christin; Voß, Jan H.; Labahn, Jörg; Müller, Christa E. |
| Contributors: |
Deutsche Forschungsgemeinschaft; Bundesministerium für Bildung und Forschung |
| Source: |
Angewandte Chemie ; volume 134, issue 22 ; ISSN 0044-8249 1521-3757 |
| Publisher Information: |
Wiley |
| Publication Year: |
2022 |
| Collection: |
Wiley Online Library (Open Access Articles via Crossref) |
| Description: |
Der G‐Protein‐gekoppelte Adenosin‐A 2A ‐Rezeptor (A 2A AR) stellt eine wichtige neue (potentielle) Arzneistoff‐Zielstruktur für die Immunonkologie und für neurodegenerative Erkrankungen dar. Preladenant und dessen Derivate gehören zu den wirksamsten A 2A AR‐Antagonisten mit außerordentlich hoher Selektivität. Kristallstrukturen des humanen A 2A ARs wurden bereits gelöst, meist unter Verwendung des A 2A ‐StaR2‐Proteins, welches 9 Punktmutationen aufweist; eine Co‐Kristallisation mit Preladenant‐Derivaten gelang allerdings bisher nicht. Wir haben nun ein neues A 2A AR‐Konstrukt mit nur einer Punktmutation (S91 3.39 K) entwickelt, die den Rezeptor besonders stark stabilisiert. Dieses ermöglichte die Co‐Kristallisation von zwei neuen Preladenant‐Derivativen, dem Polyethylenglykol‐konjugierten (PEGylierten) PSB‐2113 und dem Fluorophor‐markierten PSB‐2115. Die erhaltenen Kristallstrukturen (mit 2.25 Å und 2.6 Å Auflösung) liefern Erklärungen für die hohe Potenz und Selektivität von Preladenant‐Derivaten. Es handelt sich um die ersten Kristallstrukturen von G‐Protein‐gekoppelten Rezeptoren (GPCR) im Komplex mit PEG‐ bzw. Fluorophor‐konjugierten Liganden. Die verfolgte Strategie ist vermutlich auf weitere Klasse‐A‐GPCR übertragbar. |
| Document Type: |
article in journal/newspaper |
| Language: |
English |
| DOI: |
10.1002/ange.202115545 |
| Availability: |
https://doi.org/10.1002/ange.202115545; https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/ange.202115545; https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/ange.202115545 |
| Rights: |
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ |
| Accession Number: |
edsbas.1367CC79 |
| Database: |
BASE |