| Title: |
Enhancing KCC2 function reduces interictal activity and prevents seizures in temporal lobe epilepsy ; Potentialiser la fonction de KCC2 réduit l'activité interictale et prévient les crises dans l'épilepsie du lobe temporal. |
| Authors: |
Donneger, Florian; Zanin, Adrien; Besson, Jeremy; Roussel, Delphine; Kadiri, Yoness; Pagan, Carla; Sinha, Manisha; David, Nicolas; Russeau, Marion; Bielle, Franck; Devaux, Bertrand; Mathon, Bertrand; Navarro, Vincent; Chassoux, Francine; Poncer, Jean, Christophe |
| Contributors: |
Institut du Fer à Moulin (IFM - Inserm U1270 - SU); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU); Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM); Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière AP-HP; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); CHU Pitié-Salpêtrière AP-HP; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU); Centre Hospitalier Sainte Anne Paris; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP); Fondation pour la Recherche Médicale (DEQ20140329539 to J.C.P., FDT202106013286 to F.D.)Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie (J.C.P.), Federation pour la Recherche sur le Cerveau (J.C.P.), Sorbonne Université (F.D., J.B., and C.P.), and INSERM (J.C.P.).; ANR-16-NEU3-0006,ACRoBAT,Altered Chloride homeostasis in Reactive plasticity upOn BrAin Trauma(2016); ANR-11-LABX-0035,BIOPSY,Laboratoire de Psychiatrie Biologique(2011) |
| Source: |
https://hal.sorbonne-universite.fr/hal-05519714 ; 2023. |
| Publisher Information: |
CCSD |
| Publication Year: |
2023 |
| Subject Terms: |
chloride transporter; neuropharmacology; drug resistance; resective brain tissue; animal models; hippocampus; [SDV]Life Sciences [q-bio]; [SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology |
| Description: |
The neuronal K/Cl cotransporter KCC2 regulates the transmembrane chloride gradient, which controls the efficacy of GABAergic signaling. In mesial temporal lobe epilepsy (mTLE) and other neurological disorders, reduced KCC2 expression or function can result in depolarizing GABA signaling, which is thought to contribute to pathological activity and seizures. Therefore, restoring chloride homeostasis represents a promising therapeutic strategy. We investigated the mechanisms and antiseizure effects of two small molecules, prochlorperazine (PCPZ) and CLP-257, that have been identified as potential KCC2 enhancers. We found that both compounds enhance KCC2 function and clustering in cortical neurons while reducing its membrane diffusion, without altering canonical regulatory phosphorylation. CLP-257 also selectively increased extrasynaptic, but not synaptic, GABAA receptor-mediated currents. Using in vitro recordings from resected brain tissue of patients with drug-resistant mTLE and in vivo recordings from a mouse model, we show that PCPZ and CLP-257 (or its prodrug CLP-290) effectively suppressed spontaneous epileptiform activity in both models. These findings reveal that PCPZ and CLP-257 act as genuine KCC2 enhancers and provide experimental evidence of the therapeutic potential of such compounds for treating drug-resistant mTLE. ; Le cotransporteur neuronal K/Cl KCC2 régule le gradient transmembranaire de chlorure, qui contrôle l'efficacité de la signalisation GABAergique. Dans l'épilepsie du lobe temporal mésial (mTLE) et d'autres troubles neurologiques, une réduction de l'expression ou de la fonction du KCC2 peut entraîner une dépolarisation de la signalisation GABAergique, ce qui contribuerait à l'activité pathologique et aux crises. Par conséquent, le rétablissement de l'homéostasie du chlorure représente une stratégie thérapeutique prometteuse. Nous avons étudié les mécanismes et les effets anticonvulsivants de deux petites molécules, la prochlorpérazine (PCPZ) et le CLP-257, qui ont précédemment été ... |
| Document Type: |
report |
| Language: |
English |
| Availability: |
https://hal.sorbonne-universite.fr/hal-05519714; https://hal.sorbonne-universite.fr/hal-05519714v1/document; https://hal.sorbonne-universite.fr/hal-05519714v1/file/Donneger_et_al_2026.pdf |
| Rights: |
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ; info:eu-repo/semantics/OpenAccess |
| Accession Number: |
edsbas.3D095451 |
| Database: |
BASE |