| Description: |
Dans l’industrie pharmaceutique, moins de 15% des molécules en phase de développement obtiennent une Autorisation de Mise sur le Marché. En oncologie, ce taux est inférieur à 5%. L’amélioration du processus de développement d’un médicament est donc un enjeu majeur pour les sciences biomédicales. Il pourrait être amélioré en ciblant les patients qui ont un réel bénéfice à recevoir un traitement et ce dès les phases pré-cliniques du développement.En pré-clinique, différents modèles peuvent être utilisés. Nous nous sommes focalisés sur le modèle animal PDX (Patient Derived Xenograft) et sur les essais cliniques souris qui sont construits à partir de plusieurs modèles PDX et pour lesquels des approches d’inférence populationnelle d’analyses statistiques peuvent être utilisées.L’objectif principal de ce travail était de proposer des méthodes statistiques et des schémas d’essais adaptés à l’évaluation de l’effet d’un traitement dans les essais cliniques souris.Dans la première partie, nous avons comparé deux modèles statistiques pour données longitudinales (modèles mixtes et modèles conjoints) utilisés pour estimer l’effet d’un traitement dans des essais cliniques souris. L’analyse de ces données doit tenir compte des données manquantes induites par les décès des souris avant la fin du suivi. En fonction de la nature de ces décès (données manquantes aléatoires MAR ou données manquantes non aléatoires MNAR), nous avons montré, dans une étude de simulation et sur des données réelles, qu’en présence de données manquantes MAR ou de risques compétitifs de données MAR et MNAR, le modèle conjoint peut conduire à une estimation biaisée de l’effet traitement contrairement au modèle mixte.Dans la seconde partie, l’objectif était d’identifier, dans les essais cliniques souris, différentes classes de réponses au traitement en se basant sur la modélisation de la cinétique de croissance tumorale du groupe traité et du groupe contrôle. Pour deux essais évaluant la molécule encorafenib dans le mélanome et le cancer colorectal, la ... |