| Title: |
Whole genome paired-end sequencing elucidates functional and phenotypic consequences of balanced chromosomal rearrangement in patients with developmental disorders |
| Authors: |
Schluth-Bolard, Caroline; Diguet, Flavie; Chatron, Nicolas; Rollat-Farnier, Pierre-Antoine; Bardel, Claire; Afenjar, Alexandra; Amblard, Florence; Amiel, Jeanne; Blesson, Sophie; Callier, Patrick; Capri, Yline; Collignon, Patrick; Cordier, Marie-Pierre; Coubes, Christine; Demeer, Bénédicte; Chaussenot, Annabelle; Demurger, Florence; Devillard, Françoise; Doco-Fenzy, Martine; Dupont, Celine; Dupont, Jean-Michel; Dupuis-Girod, Sophie; Faivre, Laurence; Gilbert-Dussardier, Brigitte; Guerrot, Anne-Marie; Houlier, Marine; Isidor, Bertrand; Jaillard, Sylvie; Joly-Helas, Géraldine; Kremer, Valérie; Lacombe, Didier; Le Caignec, Cedric; Lebbar, Aziza; Lebrun, Marine; Lesca, Gaetan; Lespinasse, James; Levy, Jonathan; Malan, Valérie; Mathieu-Dramard, Michèle; Masson, Julie; Masurel-Paulet, Alice; Mignot, Cyril; Missirian, Chantal; Morice-Picard, Fanny; Moutton, Sébastien; Nadeau, Gwenaël; Pebrel-Richard, Céline; Odent, Sylvie; Paquis-Flucklinger, Véronique; Pasquier, Laurent; Philip, Nicole; Plutino, Morgane; Pons, Linda; Portnoi, Marie-France; Prieur, Fabienne; Puechberty, Jacques; Putoux, Audrey; Rio, Marlène; Rooryck-Thambo, Caroline; Rossi, Massimiliano; Sarret, Catherine; Satre, Veronique; Siffroi, Jean-Pierre; Till, Marianne; Touraine, Renaud; Toutain, Annick; Toutain, Jérôme; Valence, Stephanie; Verloes, Alain; Whalen, Sandra; Edery, Patrick; Tabet, Anne-Claude; Sanlaville, Damien |
| Contributors: |
Hôpital Femme Mère Enfant CHU - HCL (HFME); Hospices Civils de Lyon (HCL); Genetics of Neurodevelopment (CRNL-GENDEV); Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center (CRNL); Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Service de Génétique CHU Lyon (Centre de pathologie de l'Est); Hospices civils de Lyon (HCL); CHU Trousseau APHP; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU); Département de génétique et procréation; Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Hôpital Couple-Enfant; Service de Génétique Médicale CHU Necker; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Necker - Enfants Malades AP-HP; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP); Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours); Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon); Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon); Département de génétique Robert Debré; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré Paris; Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Intercommunal, Toulon; Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier (CHRU Montpellier); Service de génétique médicale; CHU Amiens-Picardie; Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (IRCAN); Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UniCA); Génétique médicale Centre Hospitalier de Vannes; Centre hospitalier Bretagne Atlantique (Morbihan) (CHBA); Pôle Couple-Enfant, Département de Génétique et Procréation; Centre de génétique et Centre de référence maladies rares et anomalies du développement et syndromes malformatifs du Centre Est; CHU de Grenoble-Alpes - Centre Hospitalier Universitaire CHU Grenoble (CHUGA)-Département de Génétique et Procréation UF-Hôpital Couple Enfant de Grenoble; Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE); Université de Lyon-Université de Lyon-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Hôpital Cochin AP-HP; Service de Génétique; Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hôpital Louis Pradel CHU - HCL; Hospices Civils de Lyon (HCL)-Groupe Hospitalier Est; Génétique Médicale; Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital (CHU de Poitiers La Milétrie )-Centre de Référence Anomalies du Développement Ouest; CHU Rouen; Normandie Université (NU); Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique Nantes; Université de Nantes (UN)-Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital (CHU Nantes); Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset); Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes (Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique); Centre Hospitalier Universitaire de Rennes CHU Rennes = Rennes University Hospital Pontchaillou; Service de génétique Rouen; Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN); Université de Bordeaux (UB); Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire; Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne CHU Saint-Etienne (CHU ST-E); Université de Lyon; Département de Génétique Chromosomique; Bâtiment Hôtel Dieu - Centre Hospitalier de Chambéry; École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes); Laboratoire Histologie Embryologie Cytogénétique CHU Necker; Hôpital Necker - Enfants Malades AP-HP; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP); CHU Pitié-Salpêtrière AP-HP; Département de génétique médicale Hôpital de la Timone - APHM; Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-Hôpital de la Timone CHU - APHM (TIMONE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille (MMG); Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Université de Bordeaux (UB)-Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux (CHU Bordeaux)-Groupe hospitalier Pellegrin; Service de Cytogénétique; Centre hospitalier de Valence; CHU Clermont-Ferrand; Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR); 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Établissement Français du Sang La Plaine Saint-Denis (EFS)-Établissement Français du Sang La Plaine Saint-Denis (EFS)-CHU de Grenoble-Alpes - Centre Hospitalier Universitaire CHU Grenoble (CHUGA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes 2016-2019 (UGA 2016-2019 ) |
| Source: |
ISSN: 0022-2593. |
| Publisher Information: |
CCSD; BMJ Publishing Group |
| Publication Year: |
2019 |
| Collection: |
Université Jean Monnet – Saint-Etienne: HAL |
| Subject Terms: |
whole genome sequencing; chromosomal rearrangements; intellectual disability; structural variation; position effect; [SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics |
| Description: |
International audience ; Background Balanced chromosomal rearrangements associated with abnormal phenotype are rare events, but may be challenging for genetic counselling, since molecular characterisation of breakpoints is not performed routinely. We used next-generation sequencing to characterise breakpoints of balanced chromosomal rearrangements at the molecular level in patients with intellectual disability and/or congenital anomalies. Methods Breakpoints were characterised by a paired-end low depth whole genome sequencing (WGS) strategy and validated by Sanger sequencing. Expression study of disrupted and neighbouring genes was performed by RT-qPCR from blood or lymphoblastoid cell line RNA. Results Among the 55 patients included (41 reciprocal translocations, 4 inversions, 2 insertions and 8 complex chromosomal rearrangements), we were able to detect 89% of chromosomal rearrangements (49/55). Molecular signatures at the breakpoints suggested that DNA breaks arose randomly and that there was no major influence of repeated elements. Non-homologous end-joining appeared as the main mechanism of repair (55% of rearrangements). A diagnosis could be established in 22/49 patients (44.8%), 15 by gene disruption ( KANSL1 , FOXP1 , SPRED1 , TLK2 , MBD5 , DMD , AUTS2 , MEIS2 , MEF2C , NRXN1 , NFIX , SYNGAP1, GHR, ZMIZ1 ) and 7 by position effect ( DLX5 , MEF2C , BCL11B , SATB2, ZMIZ1 ). In addition, 16 new candidate genes were identified. Systematic gene expression studies further supported these results. We also showed the contribution of topologically associated domain maps to WGS data interpretation. Conclusion Paired-end WGS is a valid strategy and may be used for structural variation characterisation in a clinical setting. |
| Document Type: |
article in journal/newspaper |
| Language: |
English |
| Relation: |
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/pmid/30923172; PUBMED: 30923172; WOS: 000478880800005 |
| DOI: |
10.1136/jmedgenet-2018-105778 |
| Availability: |
https://hal.science/hal-03863519; https://hal.science/hal-03863519v1/document; https://hal.science/hal-03863519v1/file/526.full.pdf; https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105778 |
| Rights: |
https://about.hal.science/hal-authorisation-v1/ ; info:eu-repo/semantics/OpenAccess |
| Accession Number: |
edsbas.48284705 |
| Database: |
BASE |