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Les particules pseudovirales constituent des plateformes protéiques polyvalentes qui peuvent être utilisées comme plateforme vaccinale, principalement en infectiologie. Dans ces travaux de thèse, nous avons utilisé des dodécaèdres d'adénovirus pour afficher soit des épitopes courts, soit un antigène tumoral de grande taille. Ces particules non infectieuses mais immunogènes sont formées pendant le cycle de réplication de l'adénovirus, et ont été modifiées pour créer une plateforme polyvalente appelée ADDomer (ADenovirus Dodecamer). Récemment, il a été démontré que des ADDomers affichant un épitope du virus Chikungunya induisaient avec succès une réponse anti-épitopique chez la souris.Sur la base de ces résultats, ce projet vise à adapter la plateforme ADDomer afin de développer un vaccin thérapeutique contre le mélanome. Des ADDomers affichant des épitopes/antigènes de mélanome ont été produits et caractérisés. Les épitopes peuvent être directement insérés génétiquement à l'intérieur des boucles de surface des ADDomers et seront donc affichés à leur surface. Pour l’affichage d’antigènes, le système autocatalytique SpyTag/SpyCatcher a été adapté afin de fixer de manière covalente les antigènes sur la surface des ADDomers.Une fois les ADDomers produits et caractérisés, nous avons exploré pour la première fois l'immunogénicité de ces ADDomers et leur impact sur des sous-types de cellules dendritiques (DC) humaines. Nous avons d'abord démontré que les ADDomers A2L et MelanA (épitope et antigène de mélanome humain) présentaient un fort potentiel de stimulation immunitaire des sous-types de cellules dendritiques humaines (cDC2s, cDC1s, pDCs), qui étaient capables d'internaliser et de cross présenter l'antigène tumoral, puis d'amorcer l’activation de réponses cellulaires T spécifiques de l'antigène. De plus, afin d’améliorer l’adressage spécifique des DCs, des ligands spécifiques ont été conçus.Enfin, nous avons évalué la capacité des ADDomers à contrôler la croissance du mélanome B16-OVA chez la souris. Plusieurs ... |