| Title: |
Germline CDKN2A/P16INK4A mutations contribute to genetic determinism of sarcoma |
| Authors: |
Jouenne, Fanélie; Chauvot de Beauchêne, Isaure; Bollaert, Emeline; Avril, Marie-Francoise; Caron, Olivier; Ingster, Olivier; Lecesne, Axel; Benuisiglio, Patrick; Terrier, Philippe; Caumette, Vincent; Pissaloux, Daniel; de La Fouchardiere, Arnaud; Cabaret, Odile; N'Diaye, Birama; Velghe, Amélie; Bougeard, Gaëlle; Mann, Graham, J.; Koscielny, Serge; H. Barrett, Jennifer; Harland, Mark; Newton-Bishop, Julia; Gruis, Nelleke; van Doorn, Remco; Gauthier-Villars, Marion; Pierron, Gaelle; Stoppa-Lyonnet, Dominique; Coupier, Isabelle; Guimbaud, Rosine; Delnatte, Capucine; Scoazec, Jean Yves; Eggermont, Alexander; Feunteun, Jean; Tchertanov, Luba; Demoulin, Jean-Baptiste; Frebourg, Thierry; Bressac de Paillerets, Brigitte |
| Contributors: |
Département de biologie et pathologie médicales Gustave Roussy; Institut Gustave Roussy (IGR); Immunologie intégrative des tumeurs (UMR 1186); Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Technische Universität Munchen = Technical University Munich = Université Technique de Munich (TUM); Computational Algorithms for Protein Structures and Interactions (CAPSID); Centre Inria de l'Université de Lorraine; Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Department of Complex Systems, Artificial Intelligence & Robotics (LORIA - AIS); Laboratoire Lorrain de Recherche en Informatique et ses Applications (LORIA); Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-CentraleSupélec-Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-CentraleSupélec-Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Laboratoire Lorrain de Recherche en Informatique et ses Applications (LORIA); Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-CentraleSupélec-Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CentraleSupélec-Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Université Catholique de Louvain = Catholic University of Louvain (UCL); Service de Dermatologie CHU Cochin; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin AP-HP; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP); Département de médecine oncologique Gustave Roussy (DMO); Service de génétique Angers; Université d'Angers (UA)-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers); Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL); Centre Léon Bérard Lyon -Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques (GPMCND); Université de Rouen Normandie (UNIROUEN); Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Weastmead Institute for Medical Research and Melanoma Institute; Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (CESP); Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Paul Brousse; AP-HP. Université Paris Saclay-AP-HP. Université Paris Saclay-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Service de biostatistique et d'épidémiologie (SBE); Direction de la recherche clinique Gustave Roussy; Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR); Leeds Institute of Cancer and Pathology U.K.; Leiden University Medical Center Leiden (LUMC); Universiteit Leiden = Leiden University; Service de Génétique Oncologique; Institut Curie Paris; Unité d'Oncogénétique; CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque; Service de génétique médicale Montpellier; Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier (CHRU Montpellier)-Hôpital Arnaud de Villeneuve CHU Montpellier; Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier (CHRU Montpellier); Service Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition CHU Toulouse; Pôle Cardiovasculaire et Métabolique CHU Toulouse; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse); Centre René Gauducheau; CRLCC René Gauducheau; Stabilité Génétique et Oncogenèse (UMR 8200); Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Centre de Mathématiques et de Leurs Applications (CMLA); École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Génétique médicale et fonctionnelle du cancer et des maladies neuropsychiatriques; Service de génétique Rouen; CHU Rouen; Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN); Normandie Université (NU) |
| Source: |
ISSN: 0022-2593. |
| Publisher Information: |
CCSD; BMJ Publishing Group |
| Publication Year: |
2017 |
| Collection: |
Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines: HAL-UVSQ |
| Subject Terms: |
Cancer: dermatological; Molecular genetics; Connective tissue disease; Genetic epidemiology; [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer; [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry; Molecular Biology/Molecular biology; [SDV.BBM.BS]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry; Molecular Biology/Structural Biology [q-bio.BM]; [SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics |
| Description: |
International audience ; BACKGROUND: Sarcomas are rare mesenchymal malignancies whose pathogenesis is poorly understood; both environmental and genetic risk factors could contribute to their aetiology.METHODS AND RESULTS: We performed whole-exome sequencing (WES) in a familial aggregation of three individuals affected with soft-tissue sarcoma (STS) without TP53 mutation (Li-Fraumeni-like, LFL) and found a shared pathogenic mutation in CDKN2A tumour suppressor gene. We searched for individuals with sarcoma among 474 melanoma-prone families with a CDKN2A-/+ genotype and for CDKN2A mutations in 190 TP53-negative LFL families where the index case was a sarcoma. Including the initial family, eight independent sarcoma cases carried a germline mutation in the CDKN2A/p16INK4A gene. In five out of seven formalin-fixed paraffin-embedded sarcomas, heterozygosity was lost at germline CDKN2A mutations sites demonstrating complete loss of function. As sarcomas are rare in CDKN2A/p16INK4A carriers, we searched in constitutional WES of nine carriers for potential modifying rare variants and identified three in platelet-derived growth factor receptor (PDGFRA) gene. Molecular modelling showed that two never-described variants could impact the PDGFRA extracellular domain structure.CONCLUSION: Germline mutations in CDKN2A/P16INK4A, a gene known to predispose to hereditary melanoma, pancreatic cancer and tobacco-related cancers, account also for a subset of hereditary sarcoma. In addition, we identified PDGFRA as a candidate modifier gene |
| Document Type: |
article in journal/newspaper |
| Language: |
English |
| DOI: |
10.1136/jmedgenet-2016-104402 |
| Availability: |
https://inria.hal.science/hal-01580787; https://inria.hal.science/hal-01580787v1/document; https://inria.hal.science/hal-01580787v1/file/jouenne_2017.pdf; https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-104402 |
| Rights: |
https://about.hal.science/hal-authorisation-v1/ ; info:eu-repo/semantics/OpenAccess |
| Accession Number: |
edsbas.709B879E |
| Database: |
BASE |