| Description: |
L'incidence des candidoses invasives ne cesse d'augmenter ces dix dernières années plaçant la levure Candida albicans au quatrième rang des pathogènes responsables d'infections nosocomiales. L'émergence de résistances, les interactions médicamenteuses, la toxicité et la faible diversité de cibles, limitent les stratégies thérapeutiques. li apparaît donc nécessaire d'identifier de nouvelles cibles afin de développer des outils thérapeutiques innovants en mycologie médicale. La Heat-Shock-Protein 90kDa (Hsp90}, protéine chaperonne étudiée en cancérologie car impliquée dans la survie cellulaire, a également été identifiée comme une cible d'intérêt en mycologie médicale. Elle intervient dans plusieurs voies de signalisation intracellulaires, jouant un rôle dans la virulence et la résistance de la levure. Alors que la grande majorité des inhibiteurs développés à notre connaissance ciblent le domaine N-terminal de la protéine, nos travaux se sont concentrés sur des sites d'interaction avec un moindre degré d'homologie inter- espèces. Nous avons fait l'hypothèse que le domaine e-terminal d'Hsp90 et ses co- chaperonnes serraient des cibles plus sélectives car leurs séquences protéiques ont été moins conservées. Ainsi, nous avons décrit l'activité anti-Candida du célastrol, molécule naturelle interagissant avec la co-chaperonne Cdc37. D'autre part, à l'issue de ce projet collaboratif et multidisciplinaire la modélisation de l'interaction d'Hsp90 avec Sba 1 a permis la sélection par criblage à haut débit d'autres composés "hit" pouvant servir de socle à l'optimisation vers des chefs de file "lead". ; During the past decade systemic candidiasis incidence has increased placing the yeast Candida albicans at the fourth rank of pathogenic agent responsible for hospital- acquired infections. Emergence of antifungal resistance, host toxicity, drug interactions and paucity of target limit the current treatment strategies. To overcome these limitations as well as to improve our therapeutic armamentarium, original targets need to ... |